Projekt poznania ludzkiego genomu (ang. Human Genome Project) miał za zadanie zsekwencjonować wszystkie „litery” i poznać wszystkie zakamarki genomu człowieka. Mimo, iż ogłoszono jego zakończenie w 2003 roku, tak naprawdę cały genom, wraz z wszystkimi elementami regulatorowymi opublikowano dopiero na początku 2022 roku. To jak wyglądamy, czy na jakie choroby jesteśmy podatni, jest wynikiem zapisu zakodowanego w naszym DNA.
Okazuje się jednak, że bardzo istotny wpływ na nasze geny mają również nasze wybory i to, w jakich warunkach żyjemy - co jemy, czy mamy jakieś uzależnienia, gdzie mieszkamy, jak i ile śpimy, na co chorowaliśmy i z jakimi czynnikami stykamy się na co dzień. Tym zagadnieniem zajmuje się epigenetyka (z języka greckiego przedrostek „epi” oznacza „poza” lub „dodatkowo”), która analizuje jak nasze zachowania i środowisko wpływają na zmiany w funkcjonowaniu naszych genów. Zmiany epigenetyczne są odwracalne i nie zmieniają samej sekwencji DNA, ale zmieniają sposób przetwarzania i wykorzystywania informacji genetycznej.
Po co nam te geny?
Geny to fragmenty naszego DNA, które zawierają przepis na poszczególne białka i tym samym dyktują niejako warunki prawidłowego działania naszego organizmu. Taki gen trzeba jednak najpierw złożyć jak klocki. Przepis na gen znajduje się w tzw. prekursorowym nośnikowym RNA (pre-mRNA), złożonym z intronów (powszechnie określanych jako części niekodujące) i eksonów (powszechnie określanych jako części kodujące).
Aby powstał gen, trzeba wyprodukować dojrzały mRNA, a dzieje się to podczas procesu nazywanego splicingiem. Introny są wycinane, a eksony łączone ze sobą. Ale niech nikogo to nie zmyli – eksony wcale nie są ważniejsze niż introny! To w intronach znajdują się miejsca, które wchodzą w interakcje z czynnikami regulującymi transkrypcję (proces tworzenia cząsteczki RNA na podstawie cząsteczki DNA). Oznacza to, że introny pełnią ważną funkcję w regulacji ekspresji genów!
Na dodatek okazuje się, że proces splicingu nie zawsze jest taki prosty jak by się wydawało i bardzo powszechny jest tzw. splicing alternatywny, podczas którego dzieją się różne dziwy – nie wszystkie introny zostają wycięte lub nie wszystkie eksony są uwzględniane podczas składania genu.
Od regulacji ekspresji genów już prosta droga do regulowania kiedy, jak często i jakie białka będą produkowane w organizmie. Podstawą zmian epigenetycznych jest właśnie ten mechanizm – codziennie stykamy się z różnymi czynnikami stresogennymi, które bez naszej wiedzy włączają lub wyłączają (wyciszają) produkcję określonych białek. Jak to możliwe?
Epigenetyka rozrabia w genomie
Zmiany epigenetyczne są wynikiem kilku procesów: metylacji DNA, modyfikacji histonów i funkcjonowania niekodującego RNA.
Metylacja DNA polega na dodaniu do cząsteczki DNA (a dokładniej do zasad azotowych nukleotydów, szczególnie często do cytozyny) grupy metylowej (-CH3). Zazwyczaj pojawia się ona w określonych lokalizacjach, takich jak promotory genów, czyli odcinki DNA położone tuż przed początkiem genu, rozpoznawane przez enzym polimerazę RNA DNA-zależną, rozpoczynającą proces transkrypcji. Metylacja w takim miejscu blokuje możliwość przyłączenia się czynników transkrypcyjnych, dających sygnał do startu i tym samym proces transkrypcji (i w konsekwencji ekspresja genów) jest ograniczony lub całkowicie zatrzymany. Dopiero demetylacja z powrotem włącza geny i przywraca proces na właściwe tory.
Aby wyjaśnić zasadę modyfikacji histonów, najpierw należy wprowadzić samo pojęcie. Nasz DNA mieści się w bardzo małych komórkach, dlatego jest bardzo ściśle upakowany i nawinięty niczym nitka na szpulkę na białka nazywane histonami. Bardzo duży poziom upakowania kompleksu DNA-histony przeszkadza czynnikom transkrypcyjnym w pracy i (znów!) nie dochodzi do ekspresji genów. Poziom upakowania jest kontrolowany poprzez dodawanie i usuwanie różnych grup chemicznych do kompleksu DNA-histony. Im luźniej DNA jest nawinięty na histony, tym większa jego dostępność.
Trzeci mechanizm polega na tworzeniu niekodujących cząsteczek RNA. W procesie składania genów powstają cząsteczki mRNA kodujące białka. Jednak nasz DNA jest wykorzystywany także do tworzenia niekodujących cząsteczek RNA, które przyczepiają się do mRNA kodującego i kontrolują sam proces jego powstawania. Okazuje się jednak, że niekodujący RNA może także zniszczyć RNA kodujący i wtedy już żadne białko nie powstanie. To nie wszystko! To właśnie niekodujący RNA potrafi „nasłać” białka modyfikujące histony, zwiększając ich upakowanie i zapobiegając ekspresji genów.
Jak dochodzi do zmian epigenetycznych?
Epigenetyka jest sumą zmian, którym podlega nasze ciało w ciągu całego życia. Zmiany epigenetyczne zaczynają się już w łonie matki. To właśnie dlatego komórki embrionalne potrafią różnicować się w zupełnie odmienne tkanki o różnych funkcjach (nerwowe, mięśniowe, szkieletowe itp.), mimo że posiadają identyczny materiał genetyczny!
Epigenom zmienia się wraz z wiekiem i zależy od naszego stylu życia. Badania pokazały, że poziom metylacji naszego DNA jest najwyższy tuż po urodzeniu i z wiekiem maleje. Natomiast analiza poziomu metylacji DNA u osób palących wyroby tytoniowe i niepalących ujawniły, że palacze posiadali mniej grup metylowych niż osoby unikające tytoniu. Ale spokojnie! Zmiana nawyków na zdrowsze z czasem odwraca zmiany, do których doszło w wyniku działania szkodliwych czynników.
Epigenom to twardy orzech do zgryzienia i nie należy ignorować wpływu diety na powstawanie zmian epigenetycznych. I to nie tylko tej, którą stosujemy teraz. Badania dzieci urodzonych po okresie głodowej zimy w Holandii (1944-1945) wykazały, że głód matki skutkował zróżnicowanym wzorcem metylacji DNA u potomstwa - w przypadku jednych genów metylacja była bardziej intensywna, w przypadku innych, mniej intensywna w porównaniu do rodzeństwa urodzonego w lepszych czasach, gdy matka odżywiała się normalnie. Takie dzieci miały także zwiększoną podatność na choroby serca, cukrzycę czy schizofrenię w późniejszym życiu.
Epigenetyczne triki wykorzystują również komórki nowotworowe, a nawet patogeny! Metylacja DNA prowadzi do zmniejszonej ekspresji i aktywności określonych genów, zwiększających ryzyko wystąpienia nowotworów. Wpływ takich modyfikacji jest porównywalny do ryzyka warunkowanego „standardowymi” mutacjami w takim genie (m.in. BRCA1, zwiększającym podatność na raka piersi i jajnika). Analiza wzorów metylacji DNA może być zatem pomocna we wczesnym wykrywaniu zmian nowotworowych.
Z kolei patogeny majsterkują przy naszym epigenomie, aby przechytrzyć nasz układ odpornościowy. Na przykład bakteria Mycobacterium tuberculosis, która u ludzi wywołuje gruźlicę, stosuje strategię modyfikacji histonów tak, aby wyciszyć gen odpowiedzialny za działanie interleukiny, cząsteczki sygnałowej pomocnej w zwalczaniu czynników chorobotwórczych. Prosty sposób i bakteria może czuć się bezpieczna.
Czy można odziedziczyć traumę?
Analiza poziomu metylacji genów u osób, które przetrwały Holokaust i ich potomków wykazała, że oba pokolenia posiadały zmieniony, identyczny wzorzec metylacji DNA w tej samej pozycji genu! Przykład ten jest masowo cytowany przez fanów mechanizmu dziedziczenia traumy, jednak zawiedzeni będą ci, którzy przyjmą tę teorię bez mrugnięcia okiem.
Badania na myszach (z wykorzystaniem komórek płciowych) ujawniły wprawdzie, że możliwe jest dziedziczenie zmian epigenetycznych powiązanych z negatywnym efektem wynikającym z narażenia na silne warunki stresogenne (np. silnie drażniące czynniki chemiczne), ale zależność taką wykazano dotychczas jedynie w linii ojcowskiej. Samce produkują gamety przez całe życie, w przeciwieństwie do samic, które rodzą się z całym zestawem komórek jajowych, wystarczających im na całe życie. Wiadomo jednak, że stres przeżywany przez matkę podczas ciąży wpływa na dziecko.
Samo zaistnienie silnego stresu uruchamia w organizmie matki kaskadę hormonalną i zwiększoną produkcję kortyzolu, który nie tylko może mieć wpływ na rozwój płodu (m.in. jego układu nerwowego), ale także jest przekazywany dziecku wraz z pokarmem po narodzinach.
Badania psychologiczne potwierdzają również, że przeżywany przez matkę stres znacząco wpływa na jakość opieki i sposób wychowywania potomstwa, poddawanego tym samym wtórnemu działaniu czynników stresogennych, skutkujących zapewne pojawieniem się w ich genomie określonych zmian epigenetycznych.
Epigenetyczne podsumowanie
Genom otrzymujemy od naszych rodziców, na epigenom musimy zapracować sobie sami, ponieważ większość zmian epigenetycznych jest resetowanych podczas tworzenia komórek rozrodczych. Większość, ale nie oznacza to, że wszystkie. W pewnych warunkach niektóre modyfikacje chemiczne DNA lub histonów mogą trafić do komórki jajowej lub plemnika i zostać przekazane dalej.
Każdy z nas dziedziczy od rodziców dwie kopie genu – od matki i ojca, ale zdarza się, że obie kopie różnią się stopniem metylacji. Proces ten, nazywamy imprintingiem, prowadzi do wyciszenia jednej z kopii. Doskonałym przykładem jest losowa inaktywacja u samic jednego chromosomu X (samice mają ich dwie kopie, od ojca i od matki), który zostaje skondensowany w ciałko Barra. Zapobiega to przykrej sytuacji, gdy samica ma podwójną liczbę genów niż samiec, posiadający jeden chromosom X i jeden chromosom Y.
Niewątpliwie epigenom determinuje jakość naszego życia i prawdopodobieństwo wystąpienia różnych chorób, w tym większą podatność na nowotwory. Pokazuje to, że nasz genom jest potężnym nośnikiem informacji, który podlega istotnym modyfikacjom, na które w pewnym stopniu możemy mieć wpływ, ale i które często niestety nie zależą od nas. Warto mieć tego świadomość i może coś w swoim życiu zmienić?
Joanna Stojak
IGBZ PAN w Jastrzębcu