Celowanie w molekuły

Utworzono: sobota, 09 luty 2008 Drukuj E-mail

Celowanie w molekuły

Autor: Justyna Hofman - Wiśniewska 2008-02-09

Nowe metody, nowe technologie, nowe odkrycia – science fiction naukowców, czy speÅ‚nienie marzeÅ„ o życiu dÅ‚ugim i bez chorób? DziÅ› nowe leki tworzy siÄ™ przy pomocy modelowania molekularnego. Nanomedycyna stwarza coraz wiÄ™ksze nadzieje na dÅ‚ugie życie bez chorób.

Modelowanie molekularne jest podstawÄ… w tworzeniu nowych leków. Leków, które bÄ™dÄ… dziaÅ‚aÅ‚y na okreÅ›lone receptory, co w efekcie daje optymalnÄ… skuteczność i zminimalizowanie dziaÅ‚aÅ„ niepożądanych przy wykorzystaniu korzystnych dla organizmu skutków ubocznych. Np. aspiryna. Lek przeciwzapalny, przeciwgorÄ…czkowy, przeciwbólowy, ale i majÄ…cy korzystne dziaÅ‚anie antyagregacyjne. I niepożądane, gdyż drażni bÅ‚onÄ™ Å›luzowÄ… przewodu pokarmowego. Prace nad aspirynÄ… (ciÄ…gle odkrywa siÄ™ jej nowe wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci) idÄ… w kierunku wykorzystania jednych, zlikwidowania drugich przy zachowaniu jej zasadniczego dziaÅ‚ania leczniczego.
Wiele leków dziaÅ‚a poprzez enzymy lub receptory. Mówi siÄ™, że dziaÅ‚ajÄ… „na cele molekularne”, czyli konkretne receptory w konkretnych miejscach. I tu wÅ‚aÅ›nie metody modelowania molekularnego, chemii kwantowej sÄ… najbardziej przydatnymi narzÄ™dziami w tworzeniu nowych leków, gdyż można wszystko w dość dokÅ‚adny sposób opisać, wyjaÅ›nić. Jeszcze do niedawna w wiÄ™kszoÅ›ci firm farmaceutycznych w oparciu o wiedzÄ™, badania i pewnÄ… intuicjÄ™ syntetyzowano szereg zwiÄ…zków i spoÅ›ród nich wybierano te, które miaÅ‚y szansÄ™ stać siÄ™ lekami. Obecnie pierwszym podejÅ›ciem, jeÅ›li chodzi o nowy lek, jest modelowanie molekularne. Wybiera siÄ™ jakÄ…Å› strukturÄ™, a nastÄ™pnie przechodzi do syntezy. Bardziej racjonalnym podejÅ›ciem jest zrozumienie mechanizmu, w jaki lek dziaÅ‚a i potem takie modyfikowanie tej struktury, żeby efekty farmakologiczne byÅ‚y optymalne – podkreÅ›la prof. Aleksander P. Mazurek* z Narodowego Instytutu Leków. - W USA zajmowaliÅ›my siÄ™ lekami przeciwlÄ™kowymi, przeciwwymiotnymi i przeciwdepresyjnymi. TrochÄ™ też antybiotykami i mechanizmami ich dziaÅ‚ania. SpotkaÅ‚em siÄ™ tam z angielskim uczonym, byÅ‚ to Sir James Black, laureatem Nagrody Nobla, który otrzymaÅ‚ jÄ… za dwa osiÄ…gniÄ™cia: rozróżnianie leków ze wzglÄ™du na dziaÅ‚anie agonistyczne, częściowo agonistyczne i antagonistyczne wÅ‚aÅ›nie w stosunku do receptorów i za cymetydynÄ™ – pierwszy skuteczny bloker receptorów histaminowych. Nasza pracownia obecnie zajmuje siÄ™ badaniem różnych struktur nanotechnologicznych i zwiÄ…zków cyklicznych wÄ™gla, a także zmodyfikowanych peptydów, które by byÅ‚y mniej wrażliwe na dziaÅ‚anie enzymów. W swoich badaniach zajmowaÅ‚em siÄ™ lekami dziaÅ‚ajÄ…cymi na receptory H2 histaminowe, czyli tzw. blokery receptorów H2 histaminowych – leki, które sÄ… stosowane na przykÅ‚ad w chorobie wrzodowej żołądka. Nasz zespól opublikowaÅ‚ w tej dziedzinie sporo prac pionierskich.
Farmakologia molekularna to jeden z kierunków badaÅ„ w ZakÅ‚adzie Farmacji Podstawowej i Stosowanej, którym kieruje prof. Aleksander Mazurek. Drugim jest nanotechnologia.

Nanoroboty, czyli duże marzenia

PoczÄ…tki nanotechnologii to gÅ‚ównie trzy nazwiska. Wszystko zaczęło siÄ™ od wykÅ‚adu sÅ‚ynnego fizyka Richarda Feynmana (laureata Nagrody Nobla) wygÅ‚oszonego w grudniu 1959 r. i zatytuÅ‚owanego: „Jest wiele miejsca tam na dole". Feynman po raz pierwszy zasugerowaÅ‚, że można tworzyć malutkie czÄ…steczki na zasadzie manipulowania pojedynczymi atomami. W 1974 roku naukowiec japoÅ„ski – prof. Norio, wymyÅ›liÅ‚ termin „nanotechnologia”. Eric Dexter zaÅ› w latach 80. XX w. rozwijaÅ‚ idee nanotechnologii i pomysÅ‚y na nowe nanourzÄ…dzenia.{mospagebreak}
Nanotechnologia to bardzo dynamicznie rozwijajÄ…ca siÄ™ dziedzina, która zajmuje siÄ™ sposobami tworzenia i wykorzystania mikroskopijnych struktur i urzÄ…dzeÅ„. Mikroskopijnych, czyli mieszczÄ…cych siÄ™ w skali nanometrycznej, dotyczÄ…cych wielkoÅ›ci rzÄ™du 0,1 do 100 nm (nanometra, czyli jednej miliardowej metra). Jeden nanometr jest 80 000 razy mniejszy od przekroju ludzkiego wÅ‚osa. Komórki ludzkiego organizmu majÄ… zwykle Å›rednicÄ™ 10 do 20 tys. nanometrów. Chodzi wiÄ™c o wynalezienie „urzÄ…dzeÅ„” mniejszych niż Å›rednica komórki. Po co? M.in. po to, by np. naprawić niesprawny z powodu miażdżycy ukÅ‚ad krwionoÅ›ny, uregulować poziom cukru u chorych na cukrzycÄ™, wprowadzić lek niszczÄ…cy komórki nowotworowe tylko do tych komórek - bez obciążania caÅ‚ego organizmu itp. A idÄ…c dalej - zrezygnować z wielu skomplikowanych operacji, np. transplantacji. To wszystko przy pomocy tzw. nanorobotów. Tak maÅ‚e urzÄ…dzenie, o wielkoÅ›ci do 100 nanometrów, przejdzie swobodnie przez bÅ‚onÄ™ komórkowÄ… do wnÄ™trza komórki, narzÄ…du, tkanki i zbierze wszelkie potrzebne informacje, niczego po drodze nie niszczÄ…c. Komórka bÄ™dzie dostÄ™pna do dalszych testów bez stosowania biopsji itp. W farmakoterapii chodzi m.in. o sposoby dostarczania do organizmu substancji, które izolowane sÄ… nietrwaÅ‚e, wiÄ™c trzeba stosować metody, które powodujÄ… ich tworzenie siÄ™ w organizmie albo wspomagajÄ… ich fizjologiczne wytwarzanie. Jest to zawsze wprowadzanie do ustroju jakiegoÅ› dodatkowego elementu; np. ksenobiotyki - substancje wprowadzane z zewnÄ…trz - jednÄ… rzecz korygujÄ…, drugÄ… mogÄ… rozregulować. Nanotechnologie dajÄ… szansÄ™, że część tych elementów ryzyka zostanie wyeliminowana i w przypadku wielu substancji leczniczych poprawi siÄ™ ich wchÅ‚anianie, dystrybucja, biotransformacja i wydalanie – dopowiada Profesor. Science fiction? Wszystko wskazuje na to, że nie. Nanotechnologia to absolutna rewolucja w diagnostyce, farmakoterapii, terapii. OczywiÅ›cie, nie nastÄ…pi to szybko.

Fulereny w służbie...zdrowia

Czym sÄ… nanostruktury? To zwiÄ…zki chemiczne skÅ‚adajÄ…ce siÄ™ z kilkudziesiÄ™ciu, kilkuset a nawet ponad tysiÄ…ca atomów wÄ™gla, tworzÄ…ce zamkniÄ™tÄ…, regularnÄ…, pustÄ… w Å›rodku kulÄ™, elipsoidÄ™ lub po rozbudowie nawet rurkÄ™. Nazwa „fuleren” ma interesujÄ…cÄ… historiÄ™. Pochodzi od nazwiska... architekta amerykaÅ„skiego, a do nanotechnologii trafiÅ‚a dziÄ™ki przypadkowemu skojarzeniu. R. Buckminster Fuller postanowiÅ‚ podzielić ZiemiÄ™ na trójkÄ…ty, aby stworzyć idealne mapy. PoczÄ…tkiem byÅ‚ dwudziestoÅ›cian foremny, którego każda Å›ciana byÅ‚a trójkÄ…tem równobocznym. ZaczÄ…Å‚ je dzielić na coraz to mniejsze i tak powstaÅ‚a kopuÅ‚a, której wszystkie elementy sÄ… prawie identyczne. Na podstawie tej konstrukcji zbudowano domy, pawilony, hale, m.in. kulisty pawilon Expo w Kanadzie w 1967 dla prezentacji amerykaÅ„skiej. Harold Croto, Robert Curl i Richard Smalley, wynalazcy fulerenów, laureaci Nagrody Nobla w 1996, przyznali, że im ta koncepcja skonstruowania modelu pierwszego fulerenu C60 domknęła siÄ™, gdy jÄ… skojarzyli z kopułą budynku wystawowego w Dallas, który projektowaÅ‚ Buckminster Fuller.
Nowe spojrzenie na architekturÄ™ daÅ‚o im ostatecznÄ… odpowiedź na pytanie, jaka ma być budowa przestrzenna tych zwiÄ…zków. W żartach nazwali swoje zwiÄ…zki „Bucky balls" (w wolnym tÅ‚umaczeniu „jaja Buckiego"), co zostaÅ‚o w pierwszej publikacji przerobione na „Buckminster fulleren". I tak fuleren zÅ‚ożony z 60 atomów wÄ™gla ma ksztaÅ‚t futbolowej piÅ‚ki o wymiarach okoÅ‚o 1 nanometra.

Respirocyty, klotocyty, dendrymery, kropki ...

Obecnie rozwiniÄ™te sÄ… badania nad tzw. respirocytami (wynalazek Roberta Freitasa), czyli noÅ›nikami tlenu – strukturami zastÄ™pujÄ…cymi czerwone krwinki. Jak wiadomo, przenoszÄ… z pÅ‚uc do tkanek tlen, a w drodze powrotnej zabierajÄ… dwutlenek wÄ™gla, który jest uwalniany w pÅ‚ucach i wydychany. Respirocyty bÄ™dÄ… to robiÅ‚y znacznie wydajniej, ponieważ w ich wnÄ™trzu może panować ciÅ›nienie aż do 1000 atmosfer (normalnie w krwinkach czerwonych panuje ciÅ›nienie 0,5 atmosfery). GdybyÅ›my wprowadzili do krążenia litr zawiesiny respirocytów, to moglibyÅ›my na dnie basenu wstrzymywać oddech przez 4 godziny! Freitas opisaÅ‚ również sztucznÄ… mechanicznÄ… pÅ‚ytkÄ™ krwi, tzw. „klotocyta”, która może uczestniczyć w procesie hemostazy 100 do 1000 razy szybciej i 10 000 razy efektywniej niż jej naturalny odpowiednik- trombocyt. Sztuczne biaÅ‚e krwinki – „microbivory” zaprojektowane również przez Freitasa mogÅ‚yby dziaÅ‚ać 1000 razy szybciej niż naturalne leukocyty i usuwać 1000 razy wiÄ™cej bakterii, a także patogeny, takie jak grzyby, wirusy, pasożyty. MaÅ‚o tego. Próbuje siÄ™ skonstruować elementy, które by siÄ™ zachowywaÅ‚y jak elementy krwi. Dalsza koncepcja to wypeÅ‚nienie strukturami wÄ™glowymi, speÅ‚niajÄ…cymi okreÅ›lone funkcje, caÅ‚ego ukÅ‚adu krwionoÅ›nego tak, żeby byÅ‚ „sztywny” tzn. bez miażdżycy itp.
CzÄ…steczkÄ… wykorzystywanÄ… w terapii sÄ… tzw. dendrymery, których nazwa pochodzi od rozgałęzionej korony drzewa (gr. dendron – drzewo). Na koÅ„cach ich gałązek można zawiesić przeciwciaÅ‚a – czujniki wykrywajÄ…ce np. komórki nowotworowe, ale i czÄ…steczki leków.{mospagebreak}
Naukowcy z Kalifornii zaprojektowali tzw. kropki kwantowe, czyli nanokrysztaÅ‚y póÅ‚przewodnika umieszczone w proteinowej otoczce, mogÄ…ce sÅ‚użyć jako dorÄ™czyciele mikroskopijnych porcji leków do komórek zmienionych nowotworowo. Wstrzykiwane żywym myszom, w trakcie eksperymentów, bezbłędnie kierowaÅ‚y siÄ™ do wczeÅ›niej wytypowanych przez uczonych tkanek. RolÄ™ prototypowych nawigatorów peÅ‚niÅ‚y opracowane specjalnie w tym celu peptydy.

*Prof. A.P. Mazurek w latach 80. otrzymaÅ‚ stypendium z Fundacji Fogarty`ego na wyjazd do Department of Pharmacology w City University w Nowym Jorku, gdzie podczas 5-letniego pobytu zetknÄ…Å‚ siÄ™ z badaniami z zakresu oddziaÅ‚ywaÅ„ miÄ™dzymolekularnych i farmakologiÄ… kwantowÄ…, która daje możliwość zrozumienia procesów oddziaÅ‚ywania leku na organizm na poziomie molekularnym; po powrocie „przeszczepiÅ‚" ten kierunek badaÅ„ na grunt polski – przyp. aut.

Badania z zakresu oddziaÅ‚ywaÅ„ miÄ™dzymolekularnych i farmakologia kwantowa dajÄ… możliwość zrozumienia procesów oddziaÅ‚ywania leku na organizm na poziomie molekularnym. Metody modelowania molekularnego to gÅ‚ównie teoria. PokazujÄ… one jednak, co może siÄ™ w organizmie wydarzyć, a co nie. Przy metodach teoretycznych można wymodelować zjawiska, których nie da siÄ™ obecnie w sposób eksperymentalny skonstruować i badać. OczywiÅ›cie, ktoÅ› może powiedzieć: ale w organizmie żywym Å›rodowisko jest skomplikowane, wiele czynników odgrywa rolÄ™, wiÄ™c model teoretyczny oddziaÅ‚ywania leku na receptory nie jest w peÅ‚ni adekwatny do rzeczywistoÅ›ci. Jednak jeżeli na podstawie modelowania molekularnego wiemy, że bariera energetyczna dopuszczajÄ…ca zajÅ›cie jakiegoÅ› procesu jest tak ogromna, że żadne otoczenie ani czynniki fizyczne czy chemiczne tego nie zmieniÄ…, to mamy gwarancjÄ™, że nic siÄ™ nie wydarzy. Natomiast, gdy okreÅ›limy, że jest to niewielka wartość, to możemy powiedzieć, że zajÅ›cie danej reakcji jest możliwe. To bardzo duży potencjaÅ‚ informacji. Bo moment dipolowy czÄ…steczek w roztworze można okreÅ›lić na trzy sposoby: zajrzeć do sÅ‚ownika chemicznego, samemu zmierzyć eksperymentalnie albo usiąść do komputera i w uÅ‚amkach sekund go policzyć. Ponadto w modelowaniu molekularnym sÄ… różne poziomy przybliżeÅ„ opisu zjawisk, możliwa jest także wizualizacja. NiezbÄ™dne jest, wedÅ‚ug mnie, trzymanie siÄ™ trzech zasad: 1/ trzeba wiedzieć, co policzyć i jaki problem rozwiÄ…zać; 2/ trzeba wiedzieć jak to zrobić, jakiej metody użyć i 3/ trzeba mieć na czym policzyć, czyli trzeba mieć dostÄ™p do zaplecza komputerowego i odpowiednich programów.
prof. Aleksander P. Mazurek z Narodowego Instytutu Leków.

Odsłony: 4836
Our website is protected by DMC Firewall!